Het antivirale middel molnupiravir lijkt een serie gevaarlijke mutaties in rondgaande SARS-CoV-2-virussen te veroorzaken.
Molnupiravir is een experimenteel antiviraal geneesmiddel dat oraal ingenomen kan worden en werd ontwikkeld voor de behandeling van griep. Het is een prodrug van het synthetische nucleosidederivaat N4-hydroxycytidine en oefent zijn antivirale werking uit door de introductie van kopieerfouten tijdens virale RNA-replicatie. Het middel is ontwikkeld aan de Emory-universiteit door het innovatiebedrijf van de universiteit, Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Het werd vervolgens overgenomen door Ridgeback Biotherapeutics, dat later begon samen te werken met Merck & Co. (MSD) om het medicijn verder te ontwikkelen als virusremmer tegen COVID-19. De merknaam van hun medicijn is Lagevrio®.
In landen waar het middel veel wordt gebruikt, zien wetenschappers virusvarianten met veel van deze veranderingen in het genoom; in landen waar het niet wordt gebruikt veel minder. NRC: “Of de mutaties leiden tot resistentie of gevaarlijke nieuwe virusvarianten is nog niet duidelijk, maar de auteurs dringen er in hun publicatie in Nature maandag op aan om het effect van het middel op de evolutie van het virus verder te onderzoeken.”
De virusremmer molnupiravir remt de groei van het coronavirus door heel veel mutaties te maken in de genetische code terwijl het zich vermeerdert in de gastheercel. De stof lijkt op een bouwsteen van rna, en wordt tijdens de vermenigvuldiging lukraak ingebouwd in nieuw virus-rna. Met al die fouten wordt het virus zo kreupel dat het niet meer verder kan.
NRC: “Molnupiravir werd in oktober 2021 met grote verwachtingen onthaald. Het was na anderhalf jaar pandemie het eerste middel dat goed leek te helpen in de strijd tegen ernstige en fatale Covid-19. Een tweede voordeel: het kon in pilvorm worden genomen, in plaats van per infuus zoals het eerdere middel remdesivir. In een persbericht schreef de Amerikaanse fabrikant Merck/MSD dat het de helft van de ziekenhuisopnames voorkwam, en geen patiënt die het kreeg overleed in die eerste studie. In latere studies bleek die effectiviteit toch wat lager, en nog later bleek dat het middel bij gevaccineerden niet beter werkte dan de gebruikelijke medische zorg.”
Een van de zorgen was toen al dat er mogelijk gevaarlijke virusvarianten zouden kunnen ontstaan, maar de verwachting was dat met zulke grote aantallen mutaties geen virus zou overleven. De nieuwe studie laat zien dat dit tóch kan gebeuren.
NRC: “Wetenschappers uit het Verenigd Koninkrijk en uit Zuid-Afrika gebruikten een wereldwijde database met 15 miljoen genetische codes van SARS-CoV-2-varianten. Ze bekeken daarin op welke manier de mutaties in de loop van de pandemie veranderden in verschillende landen. Terwijl het virus zich repliceert, ontstaan sowieso altijd kleine mutaties. Maar de onderzoekers stuitten op een bepaald sequentie-profiel dat opvallend anders was dan de gebruikelijke mutaties, en dit profiel was te herleiden tot mensen die molnupiravir hadden gekregen.”
In landen waar molnupiravir veel wordt gebruikt sinds eind 2022, zoals de Verenigde Staten, Australië, Japan en het Verenigd Koninkrijk, troffen ze die mutaties veel aan. In landen waar het middel niet is goedgekeurd, zoals Canada, kwam dit profiel veel minder voor. Ze zagen ook aanwijzingen dat die varianten tussen mensen werden doorgegeven.
NRC nog: “De grote zorg is dat op deze manier nieuwe, mogelijk ziekmakendere varianten kunnen ontstaan bij patiënten die molnupiravir krijgen. In patiënten met een verminderde afweer kan het virus na een infectie langdurig blijven bestaan, en zo heel veel mutaties oplopen. Dat is één van de heersende verklaringen voor het ontstaan van Omikron, de coronavirusvariant die een onverwacht groot aantal mutaties heeft ten opzichte van zijn voorgangers.”
„Dat een klein deel van de gemuteerde virussen ontsnapt is volledig te verwachten bij een middel als dit. Door natuurlijke selectie zijn er altijd wel een paar virussen die zich wél blijven vermenigvuldigen,” zegt Marc Bonten, arts-microbioloog in het UMC Utrecht en gespecialiseerd in resistentie van micro-organismen, in NRC. „Dit was ook het bezwaar tegen dit middel bij de introductie.” Maar hij acht de kans klein dat zich uit de virussen die de dans ontsprongen een ziekmakende coronavirusvariant zal ontwikkelen. „Maar niets is uitgesloten in de biologie. Hoe die virulentere stammen ontstaan, begrijpen we nog niet goed.”
Molnupiravir is in Europa niet in gebruik. Wel in Groot-Brittannië. Eerder dit jaar oordeelde het Europees Medicijnagentschap EMA dat de effectiviteit van molnupiravir niet voldoende kan worden aangetoond, de fabrikant heeft op 21 juni de aanvraag voor een handelsvergunning ingetrokken.
De nieuwe resultaten ondersteunen dit oordeel van EMA, en leidt mogelijk tot een nieuwe afweging in landen waar het wél wordt gebruikt. Bonten in NRC: „Als een middel weinig klinisch voordeel heeft, en deze nadelen, dan slaat een besluit meestal door naar: niet doen.”
Voor de behandeling van ernstige Covid-19 zijn in Nederland (en ons land) twee antivirale middelen beschikbaar, remdesivir en het combinatiemiddel ritonavir en nirmatrelvir (Paxlovid). Daarnaast zijn er een aantal antistoffen en immuunremmers, en de ontstekingsremmer dexamethason.
foto: screenshot repo DW News
